藥物分析論文匯總十篇

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篇（1）

在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5μg/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。

RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

臨床上已將RBU試用于不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。

2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優于RFP10mg/kg，與HE聯用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮一定的殺菌作用。

最近芝加哥的一份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核病（MDR-TB）無效［10］。

3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。

我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。

二、氟喹諾酮類（FQ）

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結核分支桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。

氟喹諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。

OFLX的臨床應用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效。現在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規用于少數耐多藥的慢性肺結核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經驗劑量為300mg2次/日。

2.環丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內和RFP一起應用有拮抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內抗結核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關［14］。

LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現行氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。

LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜于RFP組。

SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結核具有一定的開發潛力。

盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一種傳統的抗結核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內大多數細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。

四、氨基糖苷類

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。

盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。

2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結核藥物，并用于MDR-TB。

五、多肽類，結核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

結核放線菌素-N的抗結核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉注射結核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。

六、氨硫脲衍生物

較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優于TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。

七、吩嗪類

這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于免疫治療的一部分，已經超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視［23］。

有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等于或優于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。

八、β內酰胺酶抗生素和β內酰胺酶抑制劑

結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，但β內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內酰胺，使β內酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。

九、新大環內酯類

本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。

十、硝基咪唑類

近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。

十一、吩噻嗪類

吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。

十二、復合制劑

抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。

在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。

力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。

其它復合劑型還有衛肺特（Rifater，HRZ）和衛肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。

已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。

參考文獻

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篇（2）

Thepreliminarystudyonrelationbetweenshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugandagainstneutrophilcytoplasmicantigens

XUHua,CHILian-xiang,WENXing-zhu,etal.DepartmentoftheFhirdSurgerythePeoplesHospitalofBao’anShenzhen,ShenzhenGuangdongProvicne518101,China

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【Abstract】ObjectiveToinvestigatethedetectionofAgainstNeutrophilCytoplasmicAntigens(ANCA)beforeandaftertreatmentinpatientswithhyperthyroidism,andtherelationwithshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrug.Methods60caseswithgravesdiseasebeforetreatmentwasuntreatedgroup(n=60),aftertreatingbyanti-thyroiddrugthese10caseswouldbeastreatmentgroup(n=10),40healthypeopleservedascontrolgroup(n=40).ANCAandANA(AntinuclearAntibody)weredetectedbyindirectimmunofluorescence(IIF)experiments.Results2caseswithgravesdiseasewhowerenewlydiagnosedwereANCA-IIF(+).ANCAhadnotbedetectedinboth40healthypeopleandthe10caseswhowereANCA-IIF(-)beforetreatingbyanti-thyroiddrugfor6months.ANAhadnotbedetectedinthese3groups.ConclusionANCAmayirrelevantwithgravesdisease,andshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugmaynotinduceANCA.

【Keywords】

Hyperthyroidism;Antibody;Antinuclear;Thyroidantagonists

國內外近10余年的報道提示抗甲狀腺藥物，尤其丙基硫氧嘧啶(PTU)可誘導產生抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)，并可導致自身免疫性血管炎[1,2]。后者雖然發生率極低，但若不予以重視將導致嚴重不良后果，甚至危及生命。他巴唑(MMI)是否誘發ANCA產生或促使ANCA陰轉作用[3，4]？以及Graves病甲亢本身是否伴發ANCA[5,6]？結論不一。本研究對初診甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）患者治療前及治療后(PTU或MMI)2~6個月進行觀察，檢測血清ANCA，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOA)及甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，探討ANCA與甲狀腺疾病本身及抗甲狀腺藥物的關系。

1資料與方法

1．1一般資料選擇我院內分泌科2005年6月至2005年12月初診甲亢門診患者為研究對象，除外患有其他可引起ANCA陽性疾病(如系統性紅斑狼瘡，潰瘍性結腸炎等)的患者及合并嚴重感染或腫瘤的患者。將所有對象初診未治療時劃為未治療組(n=60)，其中女43例，男17例，年齡12~54歲，平均(31．62±8．95)歲，再隨機分配到PTU組(PTU治療)與MMI組(MMI治療)，每組30例。因統計資料時抗甲亢藥物治療6個月以上僅10例，均歸治療組（n=10)。50例不足6個月者，未納入治療組資料分析，繼續隨訪所有研究對象2年，再進行資料分析。以本院2005年健康體檢者40例(排除甲狀腺疾病、風濕病及內分泌疾病，無自身免疫性疾病及內分泌疾病家族史)為對照組，女28例，男l2例，年齡20~65歲，平均(37．49±9．50)歲。

1．2方法于07：00時采非抗凝血5ml，室溫靜置30~60min，離心4000r/min，5min，取上層血清，-20℃以下凍存待測定各項指標。

1．2．1激素測定FT3、FT4、TSH采用化學發光酶免疫測定法，TPOA及TGA采用放射免疫分析方法(RIA)測定。

1．2．2ANCA檢測對所有血清標本用第1次ANCA國際工作會議制定的標準IIF方法進行ANCA檢測。依據熒光顯微鏡下觀察的結果分為胞漿型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)及均質型(x-ANCA)，添加猴肝細胞基質及人上皮細胞(Hp-2)區分P-ANCA與抗核抗體(ANA)。每次IIF檢測同時用試劑盒內陽性和陰性樣本進行陽性與陰性對照。

1．2．3隨訪每1~3個月檢查FT3、FT4、TSH，血、尿常規，記錄臨床癥狀和體征。于初診時及藥物治療后6個月進行ANCA、ANA檢測。

1．3統計學處理計數資料以百分數表示，用χ2檢驗。檢驗水準α=0．05(雙側)。

2結果

各實驗組在性別上差異無統計學意義(P<0．05)。3．3％(2/60)的初診未治療甲亢患者檢測出ANCA(均為c-ANCA型)，2例陽性患者因治療時間不足6個月，尚未復查ANCA。10例治療前ANCA陰性患者治療后及甲狀腺功能正常對照人群血清未檢測出ANCA。初診未治療甲亢患者與健康人群(0/40，0．01%)ANCA陽性率差異無統計學意義(P<0．05)。所有血清ANA均陰性。TPOA及TGA分別在56．7％(34/60)的Graves病甲亢患者中檢出，明顯高于健康對照組(P<0．01)。

3討論

自從1992年Stankus和Johnson[1]報道PTU誘發的表現為呼吸衰竭的抗中性粒細胞胞漿抗體陽性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等[2]從PTU治療的甲狀腺功能亢進癥發生小血管炎患者血清中檢測出ANCA，國內外陸續報道抗甲狀腺藥物治療甲亢患者檢出ANCA及發生相關小血管炎。所有報道均指出PTU治療患者可檢出ANCA，發生ANCA相關小血管炎。并因停用PTU后ANCA轉陰或滴度下降[8]，小血管炎的臨床癥狀迅速緩解，推斷ANCA檢出與PTU有關，PTU是致病的重要原因。隨后橫斷面臨床對照研究均提示，PTU治療患者ANCA陽性率明顯高于MMI或其他方法治療患者ANCA陽性率。前瞻性研究極少，僅有的研究亦提示：PTU可使ANCA轉陽，無轉陰作用[9]，MMI使ANCA轉陰作用明顯大于轉陽作用[10]。因相關研究少和研究樣本小，以及缺乏MMI與PTU的前瞻性隊列研究，PTU與MMI誘發ANCA有無差異目前尚缺乏前瞻性研究結論。橫斷面研究顯示，ANCA多發生于長期藥物治療患者，尤其是治療2年以上的患者，但亦有治療時間僅數月(8個月)患者檢測出ANCA。本研究因隨訪時間僅6個月，雖然無論PTU或MMI治療患者均未檢測出ANCA，以及無血管炎發生。尚不能定論抗甲狀腺藥物不誘發ANCA。正如國內外報道，可推斷短期抗甲狀腺藥物誘發ANCA可能性較小。尚有待繼續長期觀察藥物治療對ANCA的影響。

目前橫斷面研究指出，初診未治療甲亢患者血清中亦可檢測出ANCA，差異較大(0．0％~67．0％)。小樣本研究結論不一，0．0％~67．0％[3,11]。大樣本研究中，結論比較一致，0．0％~6．0％[5,9]。本研究ANCA陽性率為3．3％(2/60)，與國內外大樣本研究結論一致。可以推定初診未治療甲亢患者檢測出ANCA可能性較小。各種研究結果差異較大除與有的研究樣本量小有關外，可能與種族差異、實驗檢測水平、及試劑盒來源不一等因素有關。

本研究提示ANCA與甲狀腺疾病本身可能無關，短期的抗甲狀腺藥物治療可能不誘發ANCA。

參考文獻

1SJStankus,NTJohnson.Propyhhiouracil-inducedhypersensitivityvasculitispresentingasrespiratoryfailure.Chest,1992,102：1595-1596.

2DolmanKM,GansRO,VervaatTJ,etal.Vasculitisandantineutrophilcytoplasmicautoantibodiesassociatedwithpropyhhiouraciltherapy.Lancet,1993,342：651-652.

3GumaM，SalinasI，ReverterJL,etal.Frequencyofan-tineutrophilcytoplasmicantibodyinGravesdiseasepatientstreatedwithmethimazole.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2003,88(5)：2141-2146.

4HoriY,ArizonoK,HaraS,etal.Antineutrophilcytoplasmicautoantibody-positivecrescenticglomerulonephritisassociatedwiththiamazoletherapy.Nephron,1996,74(4)：734-735.

5SlotMC,LinksTP,StegemanCA,etal.Occurrenceofantineutrophilcytoplasmicantibodiesandassociatedvasculitisinpatientswithhyperthyroidismtreatedwithantithyroiddrugs：along-termfollow-upstudy.ArthritisRheum,2005,53(1)：108-113.

6GumaM,SalinasI,ReverterJL,etal.FrequencyofantineutrophilcytoplasmicantibodyingravesdiseasepatientsTreatedwithmethimazole.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2003,88(5)：2141-2146.

7WiikA.DelineationofastandardprocedureforindirectimmunofluorescencedetectionofANCA.APMIS,1989,6：12-13.

8TanemotoM,MiyakawaH,HanaiJ,etal.Myeloperoxidase-antineutrophilcytoplasmicantibody-positivecrescenticglomerulonephritiscomplicatingthecourseofGraves’disease：reportofthreeadultcases.AmericanJoumalofKidneyDiseases,1995，26：774-780.

篇（3）

2β-受體阻滯劑

醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾會導致失眠、手腳發涼、乏力、抑郁、心率減慢還有哮喘樣癥狀，也有可能引起減退。如果病人有糖尿病同時服用胰島素，就應該對所出現的癥狀做密切檢測。

3ACEI類藥物

卡托普利、依那普利、賴諾普利可以引起皮疹、味覺缺失、干咳等。少數情況下可以引起腎衰。

4血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

這種藥物偶爾可以引起頭暈等癥狀。

5鈣通道阻滯劑

地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米可以導致心悸、踝關節腫脹、便秘、頭痛、頭暈，總之這些藥物的不良反應有很大差異。

6α-受體阻滯劑

這些藥物能夠引起心率增快、頭暈以及站立低血壓。

7α、β聯合受體阻滯劑

用此療法的病人經常出現站立低血壓。

8中樞激動劑

α-甲基多巴能使病人在起身站立時血壓大幅度下降，如果血壓降得太低則會使人有暈厥的感覺。同時也會出現困倦、滯緩、口干、發熱、貧血等現象。男患者有時會出現減退。可樂定、胍那芐、胍法辛可以導致嚴重的口干、便秘或者困倦[2]。這些藥物嚴禁快速停藥，因為那樣會導致血壓快速上升并有可能危及患者生命。

9外周腎上腺素能受體阻滯劑

利舍平可以引起鼻不通氣、腹瀉、胃灼熱，這些問題一般不需要特殊治療，通過改變用藥劑量就可以解決。如果病人有失眠或抑郁傾向，這些藥物就應該停用。胍那決爾、胍乙啶會導致一些人長期腹瀉，如果患者接受長期治療，這些癥狀會有所減輕。一般來說這些藥物在病人站立時降壓都過于強烈，以致于有些人會在早晨起床或突然站立時感到頭重腳輕。如果病人出現上述反應，并且持續時間超過1～2min，坐下或躺下都不緩解的話，就應該減量或者停用一頓。同時有些藥物在萬不得已的時候才能使用，比如胍乙啶。服用這種藥時要避開陽光和人群，因為在這些情況下會導致低血壓。有些男患者還會出現減退[3]。

10血管擴張劑

肼屈嗪能夠引起頭痛、眼部周圍水腫、心悸還有關節疼痛。一般來說這些癥狀都不太嚴重而且這種藥很少單獨使用。米諾地爾只用于那些頑固性高血壓病人，它能導致水鈉潴留和毛發增生。

【參考文獻】

[1]陳文彬.臨床藥物治療學.第3版，北京：人民衛生出版社，2004：98~109.

[2]高清芳.臨床藥師工作指南.北京：人民衛生出版社，2005：20~35.

篇（4）

120世紀對癌癥的傳統療法

20世紀的癌癥治療主要還是以外科手術、放射線治療及化學治療為主，但嚴重的副作用使得病患畏于就醫，而致病情延誤，間接的造成治療效果不彰，疾病無法有效根治等情形。

1.1外科手術（Surgery）

利用手術將固性腫瘤摘除（Lumpectomy）,而腫瘤的摘除須于癌癥的早期，癌細胞尚未轉移時進行，但大多數的癌癥未于早期發現，如胰腺癌、肝癌、肺癌、食道癌等，而且某些部位的癌癥手術非常困難，如頭頸癌及腦癌等；手術切除通常無法完全清除癌細胞，術后的復發可能性及導致癌細胞轉移可能性也極高。

1.2放射線治療（Radiotherapy）

利用放射線同位素如60Co，以體外照射的方式，對癌癥細胞的基因造成破壞，使細胞死亡，但是放射線同時也會對正常的細胞造成傷害，目前以研發利用單株抗體結合放射線同位素或癌癥化學藥物，有如導彈的功能，直接攻擊癌細胞，避免正常細胞遭受傷害，同時減少藥物副作用。

1.3化學治療(Chemotherapy)

化學療法如同放射線療法，大多數的化學藥物是針對癌細胞快速生長的特點所施予的，但是對某些正常細胞如毛囊細胞或骨髓細胞等，生長快速的細胞仍會大幅度造成傷害，而導致免疫系統受損、掉發及嘔吐等可能嚴重危及生命的副作用。一般使用的化學治療藥物有抑制核苷酸生成的抗代謝藥物（如5-Fluorouracil、Methotrexate等）、干擾基因復制的烷基化劑（如Cyclophosphamide、Chlorambucil、Mechlorethamine等）、干擾酵素作用的抗生素類藥物（如Dactinomycin、Doxorubicin等）、抑制有絲分裂的藥物（如Paclitaxel、Vincristine等）、類固醇或荷爾蒙拮抗劑（用以治療對荷爾蒙敏感的腫瘤，如Predmospne、Tamoxifan等）［1］。

220世紀末的抗癌藥物

20世紀末，因為基因重組技術于1973年的發明，造成基因工程蛋白質藥物的蓬勃發展，蛋白質癌癥藥物的發展也隨新技術的開發而進入了新的時代；其中成功研發上市的藥物有細胞激素類藥物（Cytokine）、治療用擬人單株抗體（Humanizedmonoclonalantiboby）等。

2.1免疫療法（Immunotherapy）

癌癥的免疫療法主要是利用細胞激素（蛋白質藥物），刺激人體免疫系統，對癌細胞進行一定程度的攻擊，目前上市的細胞激素主要有兩類：干擾素（Interferon,INF）及介白素（Interleukin,IL），大多為20世紀80年代所研發的產品。目前尚在研發中的產品有：細胞毒殺淋巴細胞生長因子（CytotoxicLymphocyteMaturationFactor,CLMF）、GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-12等細胞激素（其中GM-CSF、G-CSF為癌癥病患接受化療或放療對造血細胞所造成傷害的輔助治療劑）。

2.2單株抗體（Monclonalantiboby）

單株抗體是可與腫瘤細胞的特殊抗原（Tumorspecificantigen）形成非常具特異性的結合，目前有些公司推出以腫瘤化學藥物結合放射線同位素（如131I或99Yt）的方式，將藥物帶到癌細胞內而造成癌細胞的傷害，并減少正常細胞的傷害。此類藥物是為單株抗體當作藥物使用的良好典范［2］。另一種治療癌癥的單株抗體藥物Rituxan,以治療低程度或微囊非何杰金氏淋巴癌，Rituxan是結合B細胞淋巴腫瘤細胞的表面抗原CD20的單株抗體，籍以降低腫瘤數量。

2.3研發中的其他藥物

2.3.1抗血管生成（Anti-giogenesis）

藥物目前唯一具有抑制血管生成的藥物［3］，原先此藥物是設計來抗潰瘍的，但之后發現另一新作用為抑制胃癌惡化。目前此類抗血管生成藥物大多處于臨床試驗階段，一般認為此類藥物必須與化學療法和放射療法并用，來控制癌細胞的生長，但不作為治療癌癥的第一線用藥。

2.3.2微脂粒(liposome)

技術微脂粒技術可作為癌癥藥物新劑型，降低癌癥用藥的副作用，由于微脂粒具有親水性及疏水性雙重性質，可將不溶于水的藥物或毒性較高的藥物包裹在微脂粒的內部，直接注射到腫瘤患部，這類藥物目前有治療卵巢癌的多柔比星脂質體Doxil。紫杉醇的微脂粒包裹劑型，目前也在積極研發中［4］。

321世紀最具有潛力的治療癌癥新技術

21世紀的疾病治療將是以基因為主軸的治療方式，尤其是以基因為主的研究領域上預期將會有跳躍式的進展。現將基因治療的應用趨勢歸納如下。

3.1導入正常基因基因治療

可分為兩類：傳統的“基因補償”與“基因置換”。基因補償是利用正常基因的功能補償變異基因的不正常功能，例如p53蛋白質變異時會造成細胞的繁殖失去控制，假若將正常的p53基因置入細胞中，將可補償p53蛋白質的功能［5］。基因置換則是設法將突變基因從細胞核中剔除的方法，以便維持細胞中原有的基因調控功能。此項技術目前已有多家生技公司正在研發。有科學家指出基因置換法的技術層次太高，且風險太大。目前的基因治療，大多還是以基因補償為主。

3.2反義核苷酸鏈（Antisenseoligonuclleotide）

利用人工合成短的核苷酸鏈與有害基因轉譯的mRNA相互結合，以干擾有害蛋白質的合成；此方法目前所遭遇的問題是反義核苷酸鏈的專一問題及反義核苷酸鏈的生產必須大規模制造，所以有劑量高、成本高的商業營運問題。

3.3利用自殺基因（Suicidegene）

首先將皰疹病毒的HSV-tK（Tymidinekinase）基因導入腫瘤細胞內，基因的表現酵素將對人體無毒的前驅藥物Ganciclovir轉換成有毒的藥物，籍以殺死癌細胞。

3.4主要組織兼容性復合全群抗原的基因療法（MHCantigentherapy）

Vical公司所研發中的產品Allovectin-7是利用HLA-B7基因（HistocompatibilityLocusantigen-7gene）以脂質(Lipid)混合的基因傳遞技術，誘導人體免疫系統對腫瘤特定勝肽的辨識，目前已進行頭頸癌(Head&neckcancer)、黑色素瘤(Melanoma)的人體臨床試驗。其中黑色素瘤已進入第3期人體臨床試驗。此項產品極有可能為美國FDA核準的第1個基因治療產品。

3.5細胞激素基因治療

由于細胞激素的制備困難，價格昂貴，利用細胞激素的基因來取代以往的免疫療法，將漸漸成為主流。目前最常用的細胞激素基因為IL-2基因，其他研發中的還有GM-CSF、IL-4、TNF-y等基因，這些基因可直接注射至患部，避免傳統免疫療法所造成的全身性副作用。

4基因疫苗

基因疫苗可以說是傳統疫苗的新一代技術。基因疫苗的設計是特別針對癌細胞的特殊抗原基因（Tumorcell_specificantigengene），如黑色素瘤的特殊gp75、gp100抗原，大腸直腸癌的CEA抗原(Carcinoembryonicantigen)，籍以轉譯成抗原勝肽，刺激人體對此抗原的專一性免疫反應，基因疫苗的基因傳遞系統，在目前最常用得到為Vical所擁有的裸DNA傳遞(NakedDNAdelivery)技術，DNA以無封裝的方式打入肌肉細胞內，刺激免疫系統中的樹狀細胞誘導免疫方式。

5討論

科學家對基因學的操作逐漸成熟，跨國際合作的人類基因組計劃也即將完成，癌癥治療藥物的研發將以基因藥物為主流。雖然目前尚無此類藥物成功上市，但是從NIH的統計資料來看，癌癥的基因治療將會領先其他遺傳性疾病的基因治療而首先推出上市。預期2010年時，所有癌癥將可利用新的基因技術，得到有效的控制及治療［6］，使人類不再受到癌癥的威脅。

【參考文獻】

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［3］蔣淑媛，陳建勛.淺談心血管疾病的基因治療［J］.中化藥訊,2008，1（43）：15，20.

篇（5）

ApplicationofATPbioluminescenceassayforscreeningchemotherapeuticagentsofbreasttumor

［Abstract］ObjectiveTostudytheapplicationoftheexvivoATPbioluminescenceassay(ATP-TCA)inthechemotherapyofbreasttumor.MethodsThesurgicalspecimensof37patientsweretestedbytheATP-TCA.ResultsEvaluabletestresultswereachievedin34of37patients，theevaluabilityratewas91.89%.Thesensitiveratesofetoposid(Vp-16)，paclitaxel(TXL)，mitomycin(MMC)，5-fluoruracil(5-FU)，oxaliplati(OXA)，epirubicin(EPI)was14.71%，20.59%，32.35%，47.06%，58.82%，67.65%，respectively.ConclusionATPbioluminescenceassayisagoodoptioninthechemotherapeuticagentsscreeningofbreasttumors.

［Keywords］ATPbioluminescence；breasttumor；chemotherapydrug

選擇針對個體有效的藥物進行化療是治療乳腺癌的重要手段之一。由于同一化療方案對不同個體的類同腫瘤的療效存在差異，化療前對藥物進行體外敏感試驗，預測出有效的單藥或有效（或敏感）聯合藥物組成的化療方案，是提高化療藥物療效的潛在方法之一。ATP-TCA法（三磷酸腺苷-腫瘤細胞藥敏試驗）是近年發展起來的敏感而穩定的藥敏檢測方法［1］。本文應用ATP-TCA法對37例乳腺癌患者的乳腺癌細胞進行6種化療藥物的藥敏試驗，以探討ATP-TCA法用于乳腺癌患者體外化療藥物檢測在方法學方面的可靠性。

1材料與方法

1.1一般資料收集2003年3月～2005年5月在本院手術治療的乳腺癌（經病理確診）患者37例標

本。37例患者最小年齡25歲，最大年齡65歲。

1.2材料ATP-TCA試劑盒（包括改良PRMI-1640培養基）由北京金紫晶生物技術有限公司提供。MPL-1型自發光分析儀為德國Berthold公司產品。化療藥物：5-氟尿嘧啶（5-FU，南通制藥總廠），表阿霉素（EPI，浙江海政制藥），足葉乙甙（VP-16，江蘇恒瑞），紫杉醇（TXL，澳大利亞FH科貿有限公司），絲裂霉素（MMC，日本明治藥廠），草酸鉑（OXA，法國SanofiWinthrop公司）。

1.3方法ATP-TCA操作步驟（按試劑盒使用說明操作）：取腫瘤組織標本，在無菌條件下，剝離腫瘤組織的纖維、脂肪及結締組織，然后用剪刀將腫瘤組織盡可能剪成小碎塊，過200目鋼網后放入腫瘤組織解離酶液中，置37℃、5%CO2、95%濕度下孵育1.5～3h。在室溫下，以1500r/mim條件下離心20min，棄上清液，用Hanks洗2次，以PRMI-1640制成癌細胞懸液，取35μl用臺盼藍染色，顯微鏡下計數，并觀察細胞活性。調整細胞濃度至20～40萬/ml，以每孔0.1ml接種至96孔培養板內。按400%、200%、100%、50%、25%和12.5%的血漿峰值濃度，將藥物加入培養孔每孔0.1ml，每個濃度3個平行孔，并設最大抑制（MI）和無藥物（MO）對照孔，于5%CO2、37℃、95%濕度下孵育6～7天。加入腫瘤細胞ATP提取液0.1ml，混勻后室溫下15min，取0.05ml混合液置微板熒光分析儀檢測。

1.4ATP-TCA結果評估

1.4.1應用ATP-TCA的條件(1)檢測的標本必須經細胞學和病理學證實為惡性腫瘤，且混懸液中腫瘤細胞數>20%。(2)培養板MO對照行必須可觀察。(3)藥物活性的劑量反應曲線須可觀察。(4)平行孔間CV值<20%。

1.4.2ATP-TCA藥物敏感和耐藥的解讀(1)藥物敏感定義：高AUC（抑制曲線下面積）值，低IC90（抑制90%癌細胞生長時的藥物濃度）、IC50（抑制半數癌細胞生長時的藥物濃度）和SI（敏感指數）值，和高TGI（癌細胞生長抑制）值（表示癌細胞生存100%抑制）。(2)藥物耐受定義：低AUC值，高IC90、IC50和SI值和低TGI值（特別是在高測試濃度和弱劑量反應時）。(3)敏感度分級，定義為：強敏感：IC90≤100%TDC（測試腫瘤藥物濃度）和IC50≤25%TDC。部分敏感：IC90＞100%TDC和IC50≤25%TDC。弱敏感：IC90≤100%TDC和IC50＞25%TDC。耐藥：IC90>100%TDC和IC50≤25%TDC。

2結果

在收集的37例患者中，34例具有評估性，總可評估率為91.89%，乳腺癌ATP-TCA試驗藥物劑量效應曲線圖（見圖1）。

ATP-TCA試驗結果顯示不同個體的乳腺癌細胞對6種化療藥物具有不同的敏感性。在所測試的化療藥物中，它們的敏感率排序如下：表阿霉素（EPI）67.65%，草酸鉑（OXA）58.82%，5-氟尿嘧啶（5-FU）47.05%，絲裂霉素（MMC）32.35%，紫杉醇（TXL）20.59%，足葉乙甙（VP-16）14.71%。其中表阿霉素的敏感率最高，足葉乙甙的敏感率最低（見表1）。

3討論

在本研究中，應用對乳腺癌有較高評估率的ATP-TCA法［2］，對37例乳腺癌患者的癌細胞進行體外化療藥物敏感性檢測方法學的再研究。ATP是活細胞的基本能量單位，當細胞的代謝受損時，ATP合成水平下降，其與活細胞數量呈正相關，故通過測定ATP水平可反映生物體的增殖活性。ATP體外藥敏試驗的原理是細胞內ATP與熒光素-熒光素酶復合物作用產生可測定熒光（波長562nm），檢測熒光值計算出ATP量可反映活細胞數。Sevin等研究認為乳腺癌手術后組織的可評估率為97%，敏感性為90%，特異性為86%，其臨床符合率為70%～80%［2］。本組實驗結果較之為低，這可能與我們的操作不夠熟練、培養過程真菌污染及試驗用藥有關。乳腺癌被認為是一種全身性疾病，對化療中度敏感，Rein等［3］用ATP-TCA法測試晚期乳腺癌體外對蒽環類抗生素、肽素類和鉑類的敏感性，同時用免疫組化法檢測P53、bcl-2的表達，發現體外反應率最高為66.7%，提示化療反應和凋亡無關及P53、bcl-2的表達與體外藥敏結果無關。我們應用北京金紫晶生物技術有限公司提供的ATP-TCA試劑盒，體會到ATP-TCA法有如下優點：（1）成功率及重復性高，達97%；（2）細胞用量少（1.5～2.5）×1011/L；（3）采用熒光檢測范圍較大，且可定量；（4）藥物濃度呈線性范圍，有6個細胞級數，判斷趨勢明顯；（5）干擾因素少；（6）改良的RMPI-1640培養基可選擇性地促進腫瘤細胞生長，并抑制纖維細胞和血細胞的生長［4］。研究表明，ATP-TCA法用于體外乳腺癌患者的癌細胞化療藥物檢測在方法學上是可靠的［5］。因本研究樣本有限，涉及臨床因素不多，藥敏試驗結果與臨床療效一致性有待進一步的研究。

［參考文獻］

1NgTY，NganHY，ChengDK，etal.ClinicalapplicabilityoftheATPcellviabilityassayasapredictorofchemoresponseinplatinum-resistantepithelialovariancancerusingnonsurgicaltumorcellsamples.GenecolOncol，2000，76:405-408.

2SevinBU，PerrasJP.Tumorheterogeneityandinvitrochemosensitivitytestinginovariancancer.AmJObstetGynecol，1997，176(4):759.

篇（6）

2結果

2.1抗菌藥物使用種類

我院抗菌藥物品種共計48個，全年總消耗按使用數量統計排在前幾位的分別為頭孢西丁、依替米星、奧硝唑、頭孢替唑和哌拉西林舒巴坦。β內酰胺類抗菌藥物近年來消耗量一直居我院前列，被廣泛的應用于預防性及經驗性治療中。抗厭氧菌藥物奧硝唑也常與其他類抗菌藥物聯合使用。依替米星屬于半合成廣譜氨基糖苷類抗菌藥物，耳、腎毒性與慶大霉素相仿。表1顯示，在我院門診患者中全年消耗數量依替米星注射液居于首位。此外，門診和住院部按消耗數量排名前五位的抗菌藥物均為注射劑型。

2.2門診抗菌藥物使用情況

我院2013年1—12月門診抗菌藥物處方比例為15.47%，低于衛生部抗菌藥物專項整治活動關于三級醫院門診抗菌藥物處方比例不得超過20%的規定。抗菌藥物處方比例前十位的科室中，外科明顯高于內科。其次為小兒科和呼吸內科。門診全年抗菌藥物費用占門診總藥費的14.37%。

2.3住院患者抗菌藥物使用情況

2013年我院出院總人數37515人，其中使用了抗菌藥物的人數為19118人，使用率為50.96%。住院患者抗菌藥物使用強度（DDD）為每百人天41.6596DDD，略超出衛生部規定的每百人天40DDDs，但如圖1顯示，呈逐月下降趨勢。手術科室抗菌藥物使用率明顯高于非手術科室，其中整形美容科最高，達100%，其次為泌尿外科和婦產科。非手術科室中抗菌藥物使用率較高的為新生兒科、呼吸內科以及ICU。抗菌藥物全年累計使用強度（DDDs）的品種排名。

2.4抗菌藥物不合理使用情況

抽查的360份使用了抗菌藥物的住院病歷中，存在不合理用藥的有10%，其中，治療性使用不合理19份，占52.78%（包括無適應癥用藥3份、未根據藥敏結果選用3份、無指征聯合用藥3份、用法用量不當8份、無指征更換藥物2份）；預防使用不合理17份，占47.22%。

3分析與討論

本次調查結果顯示，我院抗菌藥物全年累計使用強度最高的是β內酰胺類，其中頭孢菌素類占抗菌藥物累計DDD值的26.94%，青霉素類和喹諾酮類均占6.97%。頭孢菌素類屬繁殖期殺菌劑，具有廣譜、高效、耐酶、過敏反應少、用藥安全等優點。氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、抗菌活性強、無需皮膚過敏試驗等特點，在抗感染治療中也占有非常重要的地位。氨基糖苷類藥物在我院門診用量偏高，這類藥物抗菌譜較窄，并有嚴重的耳、腎毒性，應控制使用。從抗菌藥物使用的科室分布看，門診抗菌藥物處方比例以及住院患者抗菌藥物使用率均以外科最高，其次為兒科和呼吸內科。目前細菌耐藥問題日趨嚴峻，WHO已向醫療界倡導，在抗感染治療中能用窄譜抗菌藥物則不要輕易應用廣譜抗菌藥物。然而廣譜、高效抗菌藥物在我院應用比較普遍。因此，應嚴格強化臨床醫師在抗菌藥物臨床應用方面的培訓，強調以病原學診斷、藥敏試驗結果為依據，優先選用有效的窄譜抗菌藥物。

3.1治療用藥不合理

①無適應癥用藥：門診處方統計顯示兒科使用抗菌藥物的頻次比較高，且使用的抗菌藥物多為廣譜、耐酶的青霉素類復方制劑(如美洛西林舒巴坦、阿莫西林氟氯西林等)以及大環內酯類(阿奇霉素、羅紅霉素)。嬰幼兒急性上呼吸道感染90%由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、腺病毒等病毒所致，無確切細菌感染證據時無需應用抗菌藥物。兒科處方經常將抗菌藥物與抗病毒藥(病毒唑、炎琥寧、穿琥寧等)聯合用于病毒感染，且所有的門診患兒未做細菌培養和藥敏試驗。②重復用藥：如青霉素與美洛西林、青霉素與氯唑西林的聯用等。作用機制相同的同一類藥物的聯合使用，競爭細菌同一靶位，療效并不增強，反而可能出現拮抗作用，增加不良反應的發生。③用法用量不合理：老年患者，診斷為慢性支氣管炎急性發作。用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（2:1）每日4.5g，一日三次，靜脈滴注。頭孢哌酮對腎功能影響不大，但舒巴坦經腎臟排泄，成人每日最大劑量為4g。該患者血肌酐清除率顯示腎功能減退，舒巴坦一日4.5g超出最大劑量，應根據患者腎功能減退的程度作適當調整。④給藥間隔不合理：由于門診患者就診時間的特殊性，青霉素類、頭孢菌素類及克林霉素等事件依賴性抗菌藥物無法一日劑量分多次注射。這幾類抗菌藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌效果主要取決于細菌暴露在有效濃度中的時間，而與血漿峰濃度無關，除半衰期較長的頭孢曲松外，均應一日劑量分次給藥。另外青霉素類及某些頭孢菌素類半衰期非常短，卻加入250～500ml的溶媒中1個多小時才滴完，無法維持有效血藥濃度，不僅不能有效殺滅病原菌，更易導致耐藥性及熱源的發生。⑤品種選擇不合理：患者診斷為急性上呼吸道感染，無畏寒、發熱等全身癥狀，僅表現咽紅、扁桃體輕度腫大，周圍血象顯示白細胞及中性粒細胞比例正常，考慮病原體多為病毒，其病程具有自限性，如無其他明顯的全身癥狀及明顯細菌感染癥狀，僅作對癥處理即可。而醫囑卻使用了第三代頭孢菌素進行全身治療。此外，輕癥感染患者盡量選擇口服抗菌藥物。例如單純尿路感染的門診患者，左氧氟沙星同等劑量口服與靜滴所達到的血藥濃度是相近的，醫囑卻使用了左氧氟沙星注射液靜滴。在我院應用抗菌藥物的患者中，口服給藥比例遠低于注射給藥比例，尤其一些口服生物利用度較高的品種，建議醫師采用序貫療法，以降低患者的治療費用，提高患者對治療的順從性，節約醫藥資源。⑥無指征頻繁更換抗菌藥物：抗菌藥物若出現不良反應，如嚴重皮疹、瘙癢、靜脈炎及胃腸道反應等引起患者不適，經醫師權衡利弊可予以更換，或者體溫持續不降或血象一直偏高，傷口惡化未能控制，藥敏試驗報道出現用藥耐藥的跡象，醫師可在病歷上注明更換原因。無指征的頻繁更換抗菌藥物可能導致耐藥菌產生概率增加，感染控制進程延長。

3.2圍手術期預防用藥不合理

衛生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》明確指出，抗菌藥物在預防清潔手術時，一般在術前0.5～2h給藥或麻醉開始時給藥，使手術切口暴露時局部組織中已達到足以殺滅手術過程人侵切口細菌的藥物濃度。抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束后4h，總的預防用藥時間不超過24h，個別情況可延長至48h，污染手術可依據患者情況酌量延長，抗菌藥物選擇的視預防目的而定，但必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種[8]。而部分臨床醫生預防用藥時間達到3~8d，術后連續用藥數次或數日不僅不能進一步提高預防效果，反而會破壞體內原有正常菌群的平衡狀態，大量殺滅敏感菌使耐藥菌過度繁殖，這種被選擇出的病原菌一旦造成感染常常更加難以控制。此外選用的品種起點偏高，如選用頭孢孟多酯鈉、鹽酸左氧氟沙星等二、三代頭孢類以及氟哇諾酮類。如此預防用藥并不能降低術后傷口感染率，不僅浪費藥品資源，而且增加患者的經濟負擔，同時易使細菌產生耐藥性而造成不良后果。我院部分手術預防使用抗菌藥物還存在較嚴重的用藥時機不當問題，主要表現在手術結束后才開始用藥。

總結我院抗菌藥物不合理使用的原因主要有以下幾個方面：①新的抗菌藥物不斷上市，醫生未能很好的了解藥物的劑量、用法以及聯合用藥時可能產生的藥物相互作用和配伍禁忌等，無法按照藥物理化性質、藥代動力學性質給藥。②患者因藥物知識匱乏，認為好藥就是新藥貴藥，吃好藥就能治好病，要求醫生開好藥。個別醫生也盲目選用昂貴和新的廣譜抗菌藥。③患者的依從性差，不能接受1日內數次給藥，要求醫生加大劑量一次給藥，導致抗菌藥物使用不規范。④病原學標本留置不當或者細菌培養過程不規范導致病原菌培養結果不準確，藥敏試驗無法為臨床提供參考依據，給臨床選擇抗菌藥物增加了難度。

針對存在的問題，我院要求各臨床科室切實按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》進行整改，并采取了一系列措施加強對抗菌藥物合理使用的監管。成立以院長為第一責任人的抗菌藥物臨床應用督導小組。各臨床科主任就衛生部抗菌藥物專項整治的各項考核指標簽訂責任狀，將合理應用抗菌藥物納入醫院醫療質量管理。利用信息化手段對全院抗菌藥物合理應用進行監測、實施抗菌藥物分級管理以及處方點評制度，同時嚴格控制院內各臨床科室及I類切口手術患者抗菌藥物使用的適應癥。醫院建立了抗菌藥物臨床應用情況通報和誡勉談話制度，每月落實評估、公示及獎罰制度。由藥學部負責對臨床各科抗菌藥物使用量、使用率和使用強度進行排序、公示，對于未達到相關目標要求并存在嚴重問題的，召集相關人員進行誡勉談話并將有關結果予以通報。此外，為了加強醫護人員的業務水平，多次組織全院范圍的抗菌藥物應用知識培訓講座，使工作在臨床一線的醫護人員熟悉和掌握《指導原則》，并進行嚴格考核，不合格的醫生和藥師暫停其抗菌藥物處方資格和調劑資格。

篇（7）

濱水區植物空間是城市的生態綠廊，具有生態效益和美化功能。濱水區植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地，多呈帶狀分布，形成城市的濱水生態綠帶。

1濱水區植物造景要素

植物造景應從植物顏色、大小、形態、線條等這些基本要素特征的創作手法中突出景觀視覺效果。

在植物景觀配置中，顏色配置是一個復雜而有趣的問題，要使作品富有趣味，這種色彩變化是根據視線景觀角度變換需求在時間上和空間上有序配置的。濱水區植物造景主要依據植物成熟時的大小來選取植物的。從美學觀點來說，造景效果并非完全由植物的絕對大小來決定，更多地由植物的群體構成、植物間協調性等諸多因素決定。在濱水區植物造景中，形狀和形態在空間上的協調變化十分重要。形狀可以帶動人的視線上下移動。植物間也存在形態協調問題，有些植物跟別的植物很難搭配，適宜單獨配置。植物在形態要素上還要有變化，最好采用漸變方式變化。幾何線條是一種植物景觀配置的設計手法。許多景觀設計師會在草坪與重要植物群落的植物種植帶間設計一條清晰的線條，有時還設計出流線型植物色塊做鑲邊。

2濱水區植物造景形式

在城市濱水區植物造景中，植物的種植形式不但滿足城市濱水景觀的空間構成，藝術構圖需要同時為人們提供遮蔭、降暑、防災及生態等功能需求，可以總結為孤植、組團、帶植、疏林、自然式等[1]。

孤植式是指喬木或灌木的孤立種植，孤植一方面能在開闊的濱水植物造景中形成視覺焦點，另一方面，能使天空和水面顯得更加開闊；組團式是指各種植物以組團的方式種植在一起或同一樹種常2株或3株緊密的種在一起形成1個單元，往往成為濱水區植物造景中的景觀主題，組團能實現濱水空間的開敝性和視線的通透性；城市濱水區植物造景中帶植式種植主要應用于水岸的護岸林、隔離綠籬、濱水步道行道樹種植、濱水區防護林等，在滿足濱水區生態環境保護和遮陽等功能的前提下結合視覺景觀的觀賞性，組織成連續或大型的植被區；疏林式一般是指以大面積的草坪或低矮灌木為基底、少量喬木點綴其上的一種種植形式。能突出視覺空間的通透性，在親水休閑型的濱水區綠化中廣泛的采用疏林的種植方式顯得尤為重要；自然式也稱群落式，是指植物配置時參照當地的自然植物群落景觀的一種方式，在組成結構上以喬、灌、草的生態模式存在，在水濱岸線凸出或凹入的空地設置，既突出岸線的變化與景觀的變化，也同時為濱水生態環境的優化起重要作用[2]。

3濱水區植物造景原則

為了滿足游人觀賞性需求，在考慮濱水區植物生態習性的基礎上，從藝術的角度去配置植物。既要考慮植物種類的選擇，樹叢的組合，平面和立面的構圖、色彩、季相及園林意境；同時又要考慮濱水區植物與其他要素如山石、水體、建筑、園路等相互間的配置。濱水區植物造景原則如下：

3.1應遵循以生態學原理為指導，因地制宜，適地適生

濱水區植物造景要遵循植物生長的自身規律及地形條件、氣候的特點和造景要求，結合造園題材，力求適地適樹。注重開發和應用鄉土植物，充分利用現有的綠化基礎[3]。

論文關鍵詞城市濱水區；植物；景觀設計

論文摘要隨著城市濱水區的開發與建設，其獨特的自然景觀越來越成為城市建設與土地開發中重要的新的經濟增長點。植物造景在城市濱水景觀中扮演著重要的社會和生態角色，運用己有的關于濱水區植物景觀要素、植物造景形式分析的研究成果，研究城市濱水區植物造景的原則。

濱水區植物空間是城市的生態綠廊，具有生態效益和美化功能。濱水區植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地，多呈帶狀分布，形成城市的濱水生態綠帶。

1濱水區植物造景要素

植物造景應從植物顏色、大小、形態、線條等這些基本要素特征的創作手法中突出景觀視覺效果。

在植物景觀配置中，顏色配置是一個復雜而有趣的問題，要使作品富有趣味，這種色彩變化是根據視線景觀角度變換需求在時間上和空間上有序配置的。濱水區植物造景主要依據植物成熟時的大小來選取植物的。從美學觀點來說，造景效果并非完全由植物的絕對大小來決定，更多地由植物的群體構成、植物間協調性等諸多因素決定。在濱水區植物造景中，形狀和形態在空間上的協調變化十分重要。形狀可以帶動人的視線上下移動。植物間也存在形態協調問題，有些植物跟別的植物很難搭配，適宜單獨配置。植物在形態要素上還要有變化，最好采用漸變方式變化。幾何線條是一種植物景觀配置的設計手法。許多景觀設計師會在草坪與重要植物群落的植物種植帶間設計一條清晰的線條，有時還設計出流線型植物色塊做鑲邊。

2濱水區植物造景形式

在城市濱水區植物造景中，植物的種植形式不但滿足城市濱水景觀的空間構成，藝術構圖需要同時為人們提供遮蔭、降暑、防災及生態等功能需求，可以總結為孤植、組團、帶植、疏林、自然式等[1]。

孤植式是指喬木或灌木的孤立種植，孤植一方面能在開闊的濱水植物造景中形成視覺焦點，另一方面，能使天空和水面顯得更加開闊；組團式是指各種植物以組團的方式種植在一起或同一樹種常2株或3株緊密的種在一起形成1個單元，往往成為濱水區植物造景中的景觀主題，組團能實現濱水空間的開敝性和視線的通透性；城市濱水區植物造景中帶植式種植主要應用于水岸的護岸林、隔離綠籬、濱水步道行道樹種植、濱水區防護林等，在滿足濱水區生態環境保護和遮陽等功能的前提下結合視覺景觀的觀賞性，組織成連續或大型的植被區；疏林式一般是指以大面積的草坪或低矮灌木為基底、少量喬木點綴其上的一種種植形式。能突出視覺空間的通透性，在親水休閑型的濱水區綠化中廣泛的采用疏林的種植方式顯得尤為重要；自然式也稱群落式，是指植物配置時參照當地的自然植物群落景觀的一種方式，在組成結構上以喬、灌、草的生態模式存在，在水濱岸線凸出或凹入的空地設置，既突出岸線的變化與景觀的變化，也同時為濱水生態環境的優化起重要作用[2]。

3濱水區植物造景原則

篇（8）

1中藥藥理動物模型的概念

中藥藥理動物模型是指在中藥藥理研究中建立的具有人類病證表現的動物實驗對象和相關材料，它包括人類疾病動物模型、人類證候動物模型、人類病證動物模型三部分的內容，它既是實驗動物學的范疇，又是中藥藥理實驗方法學的核心。

2中藥藥理動物模型的作用

2.1中藥藥理動物模型是中藥藥理學的基石中藥藥理學是以中醫藥理論為指導，用現代科學方法，研究中藥對機體的作用和作用機理、以及體內過程，從而闡明其防治疾病原理的科學。它包括中藥藥性藥理、中藥實驗藥理、中藥臨床藥理三部分的內容。而中藥藥理動物模型在中藥藥性藥理、中藥實驗藥理、中藥臨床藥理的研究中均發揮著重要作用。

2.1.1中藥藥理動物模型是中藥藥性藥理的研究手段中藥藥性藥理包括四氣、五味、歸經、升降浮沉、補瀉、毒性等方面的藥理研究，而中藥藥理動物模型是中藥藥性藥理的研究手段。如梁氏用溫熱藥建立熱證動物模型，再用寒性中藥龍膽草、黃連、黃柏、銀花、連翹、石膏治療，觀察中藥寒涼藥性的藥理學基礎；用寒涼藥建立寒證動物模型，再用熱性中藥附子、干姜、肉桂、黨參、黃芪、白術治療，觀察中藥溫熱藥性的藥理學基礎［2］。又賁氏應用血虛肝脾損傷動物模型，研究中藥當歸、熟地、川芎、白芍的歸經藥理［3］。

2.1.2中藥藥理動物模型是中藥實驗藥理的研究基礎中藥實驗藥理是中藥藥理的研究核心，中藥實驗藥理主要是應用實驗動物、器官、組織、細胞研究中藥功效的藥理作用，揭示中藥功效的現代內涵。中藥功效是中醫辨證論治體系在藥學中的體現，對中藥功效的揭示，必須以中醫證的研究為基礎；而中藥藥理證候動物模型是中醫證在實驗研究中的載體，故中藥藥理動物模型是中藥實驗藥理的研究基礎。如研究補氣藥人參、白術、茯苓、甘草組成的四君子湯對小腸推進運動的影響，結果四君子湯能抑制正常動物離體器官小腸的運動［4］，對正常在體動物小腸推進運動無明顯影響［5］；但能增加脾虛動物小腸推進運動［5，6］后者與臨床實際相符，與補氣藥健脾益氣功效相符，是健脾益氣功效在腸功能中的體現。這個例子說明，建立和使用中藥藥理動物模型，才能真正揭示中藥的功效，豐富中藥實驗藥理的內容。

2.1.3中藥藥理動物模型是中藥臨床藥理的橋梁中藥臨床藥理學研究方興未艾，但學科有待建立。由于正常動物的結構形態、功能代謝與人類的病理狀態相差甚遠，故必須應用中藥藥理動物模型來連接中藥實驗藥理與臨床藥理的研究，為中藥臨床藥理的有效性和安全性評價奠定基礎。

2.2中藥藥理動物模型是中醫藥現代化的突破口中醫藥的學術發展相當緩慢，其原因就是缺乏實驗研究體系，缺乏與現代自然科學的溝通與融合，忽視基礎理論的研究，未建立起自己的科研規范、指標體系和方法論，致使其理論研究對實踐缺乏推動作用，與世界醫學缺乏共同語言。而中藥藥理動物模型就是在中醫藥理論指導下，應用現代科學方法，以實驗動物、器官、組織、細胞為研究對象，建立的具有人類病證表現的實驗模型。彌補了中醫藥研究的不足，成為中醫藥理論與現代科學的中介部分。故中藥藥理動物模型的研究與發展，必將促進中醫藥的現代化。

2.3中藥藥理動物模型是實驗動物學發展的新領域中醫以系統-綜合醫學模式為特征，堅持功能主義的原則和視角來研究人體。在中醫藥理論指導下對中藥藥理動物模型生物學特征的認識，將彌補現代以形態結構為原則進行研究的不足，建立新的指標體系，豐富實驗動物生理學、實驗動物醫學和比較醫學的內容。而中藥藥理動物模型的研制與增加，又將豐富實驗動物病理學和動物實驗技術的內容，對實驗動物疾病的病理過程和實驗操作技術進行重新認識。故中藥藥理動物模型的建立與深入研究，將成為實驗動物學發展的新領域。

2.4中藥藥理動物模型是中藥新藥有效性評價的工具中藥新藥有效性評價，可用正常動物觀察藥物對生理狀態下各種生理、生化、形態等方面的影響，以判斷新藥的療效。但生理狀態與病理狀態有本質的區別，對藥物的反應常有質的不同。有些藥物對正常動物無藥效作用，而對中藥藥理動物模型則有治療作用，如清熱藥對發熱動物有降溫作用，而對正常動物體溫則無影響。因此，僅用正常動物不能全面準確地評價新藥有效性，必須選用中藥藥理動物模型，觀察新藥對病理狀態的影響，才能更準確地評價其有效性。故中藥藥理動物模型是中藥新藥有效性評價的工具。

3中藥藥理動物模型的現狀

中藥藥理動物模型自唐·陳藏器《本草拾遺》首次記載用精米喂貓、犬造成腳氣病模型以來，中藥藥理動物模型已初具規模，分為中藥藥理疾病動物模型、中藥藥理證候動物模型、中藥藥理病證動物模型三類。

3.1中藥藥理疾病動物模型中藥藥理疾病動物模型分為誘發性疾病動物模型和自發性疾病動物模型。誘發性疾病動物模型是研究者通過使用物理、化學、生物等因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現某些人類疾病的功能、代謝或形態結構方面的改變。如發熱動物模型、四氧嘧啶糖尿病(消渴)動物模型、肥胖癥動物模型等。自發性疾病動物模型是指實驗動物未經任何有意識的人工處理，在自然情況下，發生染色體畸變、基因突變，并通過定向培育而保留下來的疾病模型，如無胸腺裸鼠、重癥肌無力小鼠、青光眼兔、高血壓大鼠、肥胖癥小鼠等。

3.2中藥藥理證候動物模型中藥藥理證候動物模型，自60年代鄺安建立第一個類“陽虛”動物模型［7］以來，已用200多種方法，復制建立了腎虛證、脾虛證、肺虛證、心虛證、血瘀證、血虛證、肝郁證、寒證、熱證、痹證、里實證、厥脫證、溫阻證、溫病等證候動物模型。中藥藥理證候動物模型是指在中醫藥理論指導下，在動物身上復制的中醫藥證候，是中藥藥理動物模型獨具一格的有別于人類疾病動物模型的方法。而中藥藥理證候動物模型的研究還遠遠不能滿足中藥藥理學發展的需要，急待增加研究投入，提高研究水平。

3.3中藥藥理病證動物模型中藥藥理病證動物模型包括兩方面的內容。一是用現代醫學的人類疾病動物模型與中醫證候動物模型嫁接，建立病證結合動物模型。如高脂性疾病血瘀證動物模型、失血性貧血血虛證動物模型、感染性休克厥脫證動物模型等。把現代醫學的辨病論治與中醫學的辨證論治結合起來，中西匯通。另一種是在中醫藥病證理論指導下，建立中醫病證結合動物模型［8］。這方面的工作急待開展，以深化中藥藥理模型的研究，糾正證候動物模型難于深化、不好應用的不足。

4中藥藥理動物模型的發展方向

中藥藥理動物模型在今后一個時期內，主要是應總結分析中藥藥理動物模型的理論，加大中藥藥理證候動物模型和中藥藥理病證動物模型的研制，建立中藥藥理動物模型的科研規范、研究體系，為中藥新藥研制和開發、中藥藥理研究、中醫藥學術發展、中西醫合流提供堅實的實驗基礎，也將為我國實驗動物學的發展增添新的內容。

參考文獻

1陳克恢，SchmidtT.PharmacolExptTherap，1924；24(5)∶339

2梁月華.北京醫科大學學報，1987；19(1)∶54

3賁長恩.北京中醫學院學報，1991；14(增刊)∶23

4黃樹明，等.中醫雜志，1988；(9)∶60

5彭成，等.中藥藥理與臨床，1995；11(5)∶6

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關鍵詞：生物醫藥；上市公司；實例研究；資本融資環境；資本市場

自1993年6月29日我國第一家醫藥公司—哈醫藥在上海交易所上市以來，經過十多年的發展，至2009年3月我國共有醫藥上市公司100家，醫藥板塊作為朝陽產業廣受投資者關注。醫藥上市公司已成為我國醫藥行業中具有一定規模和市場競爭能力的優勢群體，成為我國醫藥產業發展的主力。其中屬于生物醫藥領域的上市公司有18家，占醫藥行業的18％，代表了目前我國生物醫藥產業利用資本市場的總體狀況。筆者將對這18家生物醫藥上市公司進行資本市場利用現狀的實證分析，以期對利用資本市場促進我國生物醫藥產業發展提供有益借鑒。

1生物醫藥產業上市公司總體發展概況

生物醫藥是一個投入相當大的產業，前期的研究開發與后期的產業化都需要雄厚的資金作為保障。生物醫藥業的發展需要資本市場為其注入資金、專業技術和人才等多種現代生產要素。生物醫藥公司上市是走向資本市場利用的有效途徑，上市后的生物醫藥公司可成為龍頭企業，擁有組織制度優勢、市場組織優勢以及資金、技術和人才等優勢。

至2008年底，我國已有18家生物醫藥概念的股份公司上市發行股票，利用資本市場直接融資，籌集到大量生物醫藥業發展資金，同樣也說明我國生物醫藥業目前對資本市場的利用主要是通過股票市場進行的。自1993年第一家生物醫藥類公司—四環生物上市以來，深、滬A股市場生物醫藥類上市公司的數量不斷增加，迅速發展到2008年的18家，流通A股從最初的9億元增長至44．08億元，增長了3．9倍。可見，生物醫藥業類公司整體籌資能力在不斷增強，生物醫藥業的投入不斷加大，有力推動了我國生物醫藥業的發展。

2生物醫藥產業上市公司資本經營情況分析

生物醫藥類企業發行上市進入證券市場，打開了通往資本市場融資的道路，為生物醫藥業的快速發展提供了資金支持。生物醫藥上市公司積極在資本市場上進行資本運營，為生物醫藥業的產業化發展創造了良好的融資環境，企業實力不斷增強，業績穩定增長，為各公司上市后實施配股或發行債券創造良好條件。適時分析該類上市公司的資本運營情況，結合企業實際、經濟發展內在要求以及資本運營的規律，發現行業發展中存在的問題，適時進行資產調整與重組，推進產業結構的優化與升級，對于該類上市公司持續利用資本市場發展生物醫藥產業具有重要意義。

2．1主營業務收入和凈利潤分析

2002－2007年，我國生物醫藥上市公司的主營業務收入總體呈穩步增長趨勢（見圖1）。2002年平均每個公司主營業務收入為3.267億元，占醫藥類上市公司平均值的31．87％；2007年平均每公司主營業務收入已達到4.291億元，占的醫藥類上市公司的26．78％，年平均增長0.205億元，年增長率為5．89％。其中，長春高新、北海國發、交大昂立、錢江生化、星湖科技、誠志股份等6家公司的年平均主營業務收入在4億元以上，收入增長幅度明顯高于行業平均水平3．842億元，年平均增長7．119億元；其余12家上市公司年平均主營業務收入低于行業平均水平，年平均增長僅2．102億元。由此可以看出，在主營業務收入方面，僅1／3左右的上市公司以較大幅度增長，而大多數上市公司的年平均主營業務收入徘徊在2億元左右。

2002－2007年，生物醫藥類上市公司的平均每公司每年凈利潤為0.149億元，占醫藥行業整體水平的23．97％，變化范圍在0.01-0.31億元之間，年際間有較大的變化幅度。北生藥業、銀廣夏、深本實、四環生物、長春高新等5個公司的平均年凈利潤為負值，萊茵生物、達安基因、交大昂立、誠志股份、四環藥業、上海萊士、天壇生物、雙鷺藥業、華蘭生物、科華生物等10個公司的平均年凈利潤為0.519億元，是生物醫藥類上市公司平均水平的3．48倍。由此可見，生物醫藥類上市公司的凈利潤年際間存在明顯波動，體現出一定的風險性特點，但超過一半以上的該類企業仍然可以獲得較大的凈利潤。

結合圖1來看，生物醫藥上市公司的主營業務收入和凈利潤在2002－2003年、2004－2007年分別是兩個逐年增長的過程。但在18家生物醫藥類上市公司中，1／3左右的公司主營業務收入和一半以上的公司凈利潤都明顯高于行業平均水平，這些公司應該屬于本行業的優勢企業。但其主營業務收入雖逐年增長，凈利潤卻依然存在年度間的大幅增減變化，說明其年際間存在明顯的成本增減變化。

2．2凈資產收益率分析

凈資產收益率反映企業自有資金投資收益水平和資本運營的綜合效益，是企業獲利能力的核心指標。該指標越高，企業自有資本獲取收益的能力越強，運營效益越好，對企業投資人和債權人權益的保證度越高。2002－2007年，生物醫藥類上市公司的凈資產收益率分別為1．41％、9．02％、8．23％、2．41％、－3．74％和3．85％，年度間有明顯差異。但誠志股份、達安基因、天壇生物、萊茵生物、華蘭生物、雙鷺藥業、科華生物、上海萊士等8個公司年平均凈資產收益率為16．83％，公司之間的差異范圍在5％-35％之間，年際變化幅度為12％－22％，屬于具有穩定凈資產收益的企業。而四環藥業、北生藥業、深本實、長春高新、四環生物、星湖科技等6個公司的年際間平均凈資產收益率為負值，屬于自有資本獲取收益能力和資本運營效益較差的公司。說明生物醫藥上市公司之間、年際之間其資本收益和資本運營效益存在差異，也是其經營風險的體現。

2．3每股收益和每股凈資產分析

每股收益反映企業普通股股東持有每一股份所能享受的企業利潤和承擔的企業虧損，是衡量上市公司獲利能力時最常用和綜合性較強的財務分析指標。每股收益越高，說明公司的獲利能力越強。2002－2007年我國生物醫藥類上市公司的平均每股收益為0．13元，年際間變化范圍在

－0．06－0．23元之間，公司間變化幅度在

－0．76－1．01元之間；其中上海萊士、雙鷺藥業、華蘭生物、科華生物、萊茵生物、達安基因、天壇生物、誠志股份、交大昂立等9個公司的每股收益高于生物醫藥業平均水平，達到平均每股收益為0．45元，公司間變化范圍在0．13－1．01元之間，年際間變化范圍在0．33－0．47之間。但深本實、北生藥業、銀廣夏、四環藥業、長春高新、四環生物等6個公司年平均每股收益為負值，星湖科技、北海國發和錢江生化等3個公司的年平均每股收益僅0．02－0．06元，遠低于平均水平。

每股凈資產是上市公司年末凈資產（即股東權益）與年末普通股總數的比值。2002-2007年生物醫藥類上市公司的6年平均每股凈資產為2．16元，年際間在1．75-2．57元／股之間波動，公司之間的差異范圍在－3．24－4．23元／股之間。除了深本實和ST銀廣夏的為負值外，其余公司的均為正值，其中雙鷺藥業、交大昂立、華蘭生物等12個上市公司的每股凈資產高于生物醫藥行業整體平均值，年際間變化幅度在2．73－4．04元／股之間，公司間差異范圍為2．31－4．23元／股之間。

通過以上分析，筆者認為，生物醫藥類上市公司在2002－2007年間利用資本市場進行資本運營，總體呈現出穩定發展的趨勢，但是生物醫藥公司之間和年際間存在明顯差異，其中50％左右的公司平均每股收益和每股凈資產均比較高，顯示出穩定的高水平發展優勢，其資本經營狀況良好。

2．4我國生物醫藥類上市公司的市場潛力分析

生物醫藥類上市公司與其他行業類上市公司比較，其股票具有更大的市場增長潛力。因為投資者投資股市除了希望獲得眼前的穩定收入外，更多的是期盼企業的高成長性和具有良好的未來發展前景。因此，具有高技術、高投入、高收益、高風險特征的生物醫藥類高新技術產業，必將是投資者投資追逐的熱點領域。

（1）生物醫藥業是典型的高新技術產業。生物技術是當前高新技術研究開發的一個熱點，生物醫藥作為生物技術開發應用的前沿之一，在生物醫藥研發領域有著廣闊的應用前景。因此，高科技與資本對接，為生物醫藥類企業提供誘人的發展空間。作為典型的高新技術產業之一，生物醫藥產業既有很高的投資收益和廣闊前景，技術創新活動又充滿風險性。但是風險往往與機遇并存，這也是風險投資的魅力所在。只不過在投入生物醫藥技術創新活動時，企業經營管理者注意采取一切可能的措施來進行風險控制即可盡可能地避免之。

（2）獲利能力與上市公司本身直接相關。從每股收益來看，2002～2007年有67％的生物醫藥上市公司具有獲利能力，50％的公司具有良好的業績，年平均每股收益達到0．45元，明顯高于醫藥行業的年平均每股收益0．23元。其余1/3的上市公司年平均每股收益為負值，盈利能力較差。說明年平均每股收益在公司之間存在顯著差異，資本運營好的公司可以獲得明顯高于醫藥行業平均水平的每股收益，對于投資選擇來說這也是風險性的一種體現。

（3）資產負債率較低，凈資產收益率較高。除深本實和銀廣夏兩個公司外，其余16家生物醫藥上市公司2006年的平均資產負債率為41．62％，明顯低于醫藥行業平均資產負債率60．83％。2002－2007年醫藥行業的年平均凈資產收益率為0．64％，而生物醫藥業為3．53％，其中近半數的上市公司更達到了16．83％。可見生物醫藥類上市公司在醫藥行業上市公司中的突出地位。

綜上所述，約30％－50％的生物醫藥類上市公司在主營業務收入、凈利潤、凈資產收益率、每股收益和每股凈資產等指標方面明顯高于該類上市公司的平均水平，屬于本行業的優勢企業，具有良好的資本運營和獲利能力；除此之外，年際間的差異也是影響生物醫藥類上市公司資本市場利用潛力的因素之一。

2．5生物醫藥上市公司的優勢分析

2003－2007年生物醫藥上市公司的年平均主營業務收入達到39572．78萬元，是非上市生物醫藥公司的7．04倍；上市公司的年平均利潤為5624．29萬元，是非上市公司的29．73倍。我國生物醫藥上市公司的平均主營業務收入和利潤都比遠比非上市公司的高，充分說明生物醫藥類企業利用資本市場的優越性。

3結語

目前我國生物醫藥上市公司積極在資本市場上進行資本運營，為生物醫藥業的產業化發展創造了良好的融資環境，企業實力不斷增強，業績穩定增長，為各公司上市后實施配股或發行債券創造良好條件。

2002－2007年，我國生物醫藥上市公司利用資本市場進行資本運營，總體呈現出穩定發展的趨勢，其中約30％－50％的生物醫藥類上市公司在主營業務收入、凈利潤、凈資產收益率、每股收益和每股凈資產等指標方面明顯高于該類上市公司的平均水平，屬于本行業的優勢企業，具有良好的資本運營和獲利能力；除開公司本身因素外，年際間的差異也是影響生物醫藥類上市公司資本市場利用潛力的因素之一。

由于生物醫藥業是典型的高新技術產業，成為投資者投資追逐的熱點領域。年平均每股收益在公司之間存在顯著差異，資本運營好的公司可以獲得明顯高于醫藥行業平均水平的每股收益。大多數生物醫藥公司的資產負債率較低，凈資產收益率較高。因此，我國的生物醫藥企業具有良好的市場潛力。我國生物醫藥上市公司的平均主營業務收入和利潤都比遠比非上市公司的高，充分說明生物醫藥類企業利用資本市場的優越性。

參考文獻

1中國證券監督管理委員會.中國證券期貨統計年鑒200……全8［M］.上海：學林出版社，2008

2國家發改委.中國高技術產業統計年鑒2008［M］.北京：中國統計出版社，2008

篇（10）

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1超因果聯系給中醫藥學的啟示

以往所理解的因果聯系都是很直觀的，因果直接對應，甚至一一對應。但量子物理學[2]揭示出來的基本粒子間的相互聯系則可以是超系統超時空的。一個幾率波能夠與宇宙中的任何其他部分發生聯系，且不管它們之間相距多遠，作用之間都沒有時間間隔。這是一個令愛因斯坦都無法接受的結論，約翰•貝爾卻在1964年給出了一個數學證明，并把它叫做“貝爾定理”。緊接著，法國物理學家又用實驗證明了基本粒子確實受空間和時間中存在的不可見聯系的影響。這個結論使得已經搖搖欲墜的牛頓-笛卡兒宇宙模型最終徹底崩塌。

基于貝爾定理-非局部的不可見的因果律，量子物理學給予第四個啟示：人所受的影響是無時無處不在的，疾病發生發展所涉及的因果聯系復雜到無法測定的程度，并且總有醫療以外的因素在起作用。學者不應該去向建立在已經徹底崩塌了的牛頓-笛卡兒宇宙模型上的“科學”俯首稱臣[1]，也沒有必要再用這種科學去解釋“陰陽、表里、寒熱、虛實”，去分離中藥的有效成分。應該承認西醫通過現代檢測手段檢測到了某些病因，但同時應該清醒地認識到這些病因也和通過“望、聞、問、切”所發現的病因一樣，遠不是導致患者生病的全部原因。既不能過于迷信那些沒有思維的儀器，也不能在審癥求因的縝密思維過程中過于武斷和粗疏，因為中醫畢竟是非常私人化的經驗醫學，師承有別，流派各異，或溫熱，或寒涼……都不乏奇效之例，也都有失誤之診。如何參佐為用，這不僅與醫者能否將《內經》、《難經》、《傷寒雜病論》、《醫宗金鑒》等中醫典籍爛熟于心有關，還與醫者是否具有杰出的思維能力和豐富的臨床經驗密切相關。現在，中醫已經按照西醫的思維方式和醫療模式走了近一個世紀的“現代化”道路，傳統的一對一師承關系“化”成了班級授課制的中醫學院，傳授了知識，丟掉了意會，遺失了自己的傳統和精華，培養了一批會在西醫理論指導下運用中藥的實際上已經不能再被稱作是中醫的中醫師。如果目前這種情況再持續十年，現有的能夠按照中醫思路看病的兩三萬中醫大夫都退休，中國也就沒有中醫，“療病之功，莫先于藥”的中藥也就變成了一堆沒有用處的垃圾。目前中國中醫的狀況是何等的危急。

2能量場給中醫藥學的啟示

從量子物理學中涌現出來的最激動人心的概念就是能量場。在原子尺度上，場無處不在。這不是想象中的可視的實體，它們是基本粒子的相互作用。這正象磁鐵的磁場不可見，但它能使鐵屑產生圖案一樣。基本粒子跳著永恒之舞[3]，它們之間或吸引，或排斥，互相碰撞，并以光子的形式釋放或吸收能量，構筑起一張統一的、連接著整個宇宙的原子關系網。如果說經典物理學的核心隱喻是一臺機械鐘的話，那么量子物理學的核心則是一張無所不在的原子關系網。

基于能量場的概念，量子物理學給了第五個啟示：應該從“場”的角度來理解醫藥。醫藥的作用，對于患者來說，本身就是一種能量場的作用。在這個能量場中，對靶點的直接阻斷所起的作用往往是不持久的，因為阻斷或消滅

的只是一個靶點，對于存在于整個能量場中的導致這個靶點出現的、現在還無法知道的種種因素，是無法將其一一阻斷或消滅的[4]。這些因素很有可能又會在其他地方構成新的靶點，這也就是西醫常說的病灶轉移。

中醫雖然也沒有從能量場的高度來認識人的生命過程，但它的經絡學說是不是與能量場理論有異曲同工之妙，是五千年的經驗使然？就目前的科學發展水平而言，別說愛因斯坦的“統一場論”遠未建立，丁肇中的“反物質”還只是一種猜想，就連量子物理學的基礎理論都還處于完善和發展階段，現在就要對積五千年經驗于一體的中醫藥學說進行科學闡釋，也許是為時太早了。現在不得而知，留待未來的科學去證明吧。當然，也沒有必要輕信他人的毀謗而忍痛割愛。中醫藥學千萬不能重蹈舊行為主義心理學的覆轍，鬧出“因為笑才高興，因為哭才傷心”這樣的笑話來。

3全息場給中醫藥學的啟示

杰出的物理學家戴維•玻姆把場看作是宇宙之海中的漩渦，提出了用“全息場”來解釋量子事件的非局部關聯理論。他把不可見的隱藏的現實稱作內含或者“折疊”的秩序，而把外部實在稱為引申或者“伸展”的秩序[5]。在他看來，正是“感知透鏡”在不斷地變化，才有折疊秩序中不同的側面不斷地伸展開來。

全息圖是用激光在一個全息盤上創建干涉圖式而產生的。光盤本身并沒有什么可分辨圖形，只是當一束激光穿過它，就“好象在池塘中扔了一把小石子”時才出現的一串串同心圓圈罷了。全息盤有一個重要的屬性，就是不管這個盤子破成多少片，每一個碎片都包含著所有的完整信息，只是碎片越小，信息就越模糊而已。

基于全息場理論，量子物理學給予了第六個啟示：就象“盲人摸象”這個古老寓言所揭示的那樣，面對外部世界和人的內在世界那“折疊”的內含秩序，在根本上是“盲”的-無法知道大象的完全的實在，而只能有關于它們的直覺的有限的經驗。中醫的耳針療法，在過去看起來，也許近似天方夜譚，現在從全息場理論的角度來看它，也許是一個極好的例證。因為西醫只承認可以檢測到的“伸展”的秩序，而拒絕承認現在還無法檢測到的“折疊”的秩序，所以，它往往比寧愿“舍癥從脈”的中醫更盲，也更不科學。

一言以蔽之曰，西醫是建立在經典物理學基礎上的科學，現在量子物理學已經讓牛頓-笛卡兒宇宙模型徹底崩塌了，學者沒有理由再相信它是嚴格意義上的科學；中醫藥學是在幾千年經驗的基礎上通過格物致知而形成的理論體系，20世紀以前從未受過經典物理學的影響，它很可能與量子物理學和未來科學有著更多的相通之處[6]，中醫研究者應該堅定不移地自己走自己的路，力求中醫藥學的卓然自立，而完全沒有必要去顧及別人的多嘴多舌。

參考文獻

［1］F•卡普拉.物理學之“道”-近代物理學與東方神秘主義.北京出版社，1999.

［2］阿萊斯泰爾•雷.量子物理學：幻象還是真實.江蘇人民出版社，2000.

［3］戴維•林德利.命運之神應置何方.吉林人民出版社.